Prediction of hypertensive disorders in pregnancy by combined uterine artery Doppler, serum biomarkers and maternal characteristics

Objectif: Évaluer l'efficacité du dépistage de l’hypertension gestationnelle par les caractéristiques démographiques maternelles, les biomarqueurs sériques et le Doppler de l'artère utérine au premier et au deuxième trimestre de grossesse. Élaborer des modèles prédictifs de l’hypertension gestationnelle fondées sur ces paramètres. Methods: Il s'agit d'une étude prospective de cohorte incluant 598 femmes nullipares. Le Doppler utérin a été étudié par échographie transabdominale entre 11 +0 à 13 +6 semaines (1er trimestre) et entre 17 +0 à 21 +6 semaines (2e trimestre). Tous les échantillons de sérum pour la mesure de plusieurs biomarqueurs placentaires ont été recueillis au 1er trimestre. Les caractéristiques démographiques maternelles ont été enregistrées en même temps. Des courbes ROC et les valeurs prédictives ont été utilisés pour analyser la puissance prédictive des paramètres ci-dessus. Différentes combinaisons et leurs modèles de régression logistique ont été également analysés. Résultats: Parmi 598 femmes, on a observé 20 pré-éclampsies (3,3%), 7 pré-éclampsies précoces (1,2%), 52 cas d’hypertension gestationnelle (8,7%) , 10 cas d’hypertension gestationnelle avant 37 semaines (1,7%). L’index de pulsatilité des artères utérines au 2e trimestre est le meilleur prédicteur. En analyse de régression logistique multivariée, la meilleure valeur prédictive au 1er et au 2e trimestre a été obtenue pour la prévision de la pré-éclampsie précoce. Le dépistage combiné a montré des résultats nettement meilleurs comparés avec les paramètres maternels ou Doppler seuls. Conclusion: Comme seul marqueur, le Doppler utérin du deuxième trimestre a la meilleure prédictive pour l'hypertension, la naissance prématurée et la restriction de croissance. La combinaison des caractéristiques démographiques maternelles, des biomarqueurs sériques maternels et du Doppler utérin améliore l'efficacité du dépistage, en particulier pour la pré-éclampsie nécessitant un accouchement prématuré.

Asthma during Pregnancy

L’asthme est connu comme l’une des maladies chroniques les plus fréquentes chez la femme enceinte avec une prévalence de 4 à 8%. La prévalence élevée de l’asthme fait en sorte qu’on se préoccupe de l’impact de la grossesse sur l’asthme et de l’impact de l’asthme sur les issus de la grossesse. La littérature présente des résultats conflictuels concernant l’impact de l’asthme maternel sur les issus périnatales comme les naissances prématurées, les bébés de petit poids et les bébés de petit poids pour l’âge gestationnel (PPGA). De plus, les données scientifiques sont rares concernant l’impact de la sévérité et de la maîtrise de l’asthme durant la grossesse sur les issus périnatales. Donc, nous avons mené cinq études pour réaliser les objectifs suivants: 1. Le développement et la validation de deux indexes pour mesurer la sévérité et la maîtrise de l’asthme. 2. L’évaluation de l’impact du sexe du fœtus sur le risque d’exacerbation de l’asthme maternel et l’utilisation de médicaments antiasthmatiques durant la grossesse; 3. L’évaluation de l’impact de l’asthme maternel sur les issus périnatales; 4. L’évaluation de l’impact de la sévérité de l’asthme maternel durant la grossesse sur les issus périnatales; 5. L’évaluation de l’impact de la maîtrise de l’asthme maternel durant la grossesse sur les issus périnatales. Pour réaliser ces projets de recherche, nous avons travaillé avec une large cohorte de grossesse reconstruite à partir du croisement de trois banques de données administratives du Québec recouvrant la période entre 1990 et 2002. Pour les trois dernières études, nous avons utilisé un devis de cohorte à deux phases d’échantillonnage pour obtenir, à l’aide d’un questionnaire postal, des informations complémentaires qui ne se trouvaient pas dans les banques de données, comme la consommation de cigarettes et d’alcool pendant la grossesse. Nous n’avons trouvé aucune différence significative entre les mères de fétus féminins et de fétus masculins pour les exacerbations de l’asthme pendant la grossesse (aRR=1.02; IC 95%: 0.92 to 1.14). Par contre, nous avons trouvé que le risque de bébé PPGA (OR: 1.27, IC 95%: 1.14-1.41), de bébé de petit poids (OR: 1.41, IC 95%:1.22-1.63) et de naissance prématurée (OR: 1.64, IC 95%:1.46-1.83) était significativement plus élevés chez les femmes asthmatiques que chez les femmes non asthmatiques. De plus, nous avons démontré que le risque d’un bébé PPAG était significativement plus élevé chez les femmes avec un asthme sévère (OR:1.48, IC 95%: 1.15-1.91) et modéré (OR: 1.30, IC 95%:1.10-1.55) que chez les femmes qui avaient un asthme léger. Nous avons aussi observé que les femmes qui avaient un asthme bien maîtrisé durant la grossesse étaient significativement plus à risque d’avoir un bébé PPAG (OR:1.28, IC 95%: 1.15-1.43), un bébé de petit poids (OR: 1.42, IC 95%:1.22-1.66), et un bébé prématuré (OR: 1.63, IC 95%:1.46-1.83) que les femmes non asthmatiques. D’après nos résultats, toutes les femmes asthmatiques même celles qui ont un asthme bien maîtrisé doivent être suivies de près durant la grossesse car elles courent un risque plus élevé d’avoir des issus de grossesses défavorables pour leur nouveau-né.

Comparison of a leukocyte esterase test with endometrial cytology for the diagnosis of subclinical endometritis and correlation with first service pregnancy rate in postpartum Holstein cows

L’objectif de la présente étude était d’évaluer un test d’estérase leucocytaire (LE) pour le diagnostic de l’endométrite subclinique chez les vaches Holstein en période postpartum. Les tests effectués à partir d’échantillons provenant soit de l’endomètre (UtLE) ou du col utérin (CxLE) ont été comparés à la cytologie endométriale (CE). Par ailleurs, deux méthodes d’évaluation des lames ont été comparées. Deux cent quatre vingt-cinq vaches Holstein de 5 troupeaux laitiers commerciaux ont été évaluées entre 21 et 47 jours en lait (JEL). Soixante sept vaches ont été diagnostiquées avec une endométrite clinique suite à un examen transrectal et vaginoscopique et ont été exclues de l’étude. Deux cent dix-huit vaches ont eu des prélèvements pour la CE et le test LE. La fonction ovarienne a été déterminée à la palpation transrectale. La banque de données utilisée pour chacune des vaches a été effectuée à partir du logiciel DSA (Dossier de Santé Animale) laitier. Le pourcentage de neutrophiles était significativement corrélé avec les scores de LE utérin et cervical. L’activité de CxLE et UtLE diminuait significativement avec les JEL, mais n’était pas associée au risque de gestation à 90 JEL (n= 186). Le pourcentage de neutrophiles mesuré à la CE entre 32 et 47 JEL était associé significativement au risque de gestation à 90 JEL (n=94, P=0.04). Pour la même période, selon une analyse de survie, les vaches avec >2,6% de neutrophiles à la CE étaient définies comme étant atteintes d’une endométrite subclinique avec une prévalence de 56%. Les résultats indiquent que le test d’estérase utérin ou cervical a une bonne concordance avec le pourcentage de neutrophiles à la CE. Une endométrite subclinique diagnostiquée par cytologie endometriale entre 32 et 47 JEL est associée à une réduction du risque de gestation au premier service.

Beta2-agonists use during pregnancy and the risk of congenital malformations

Selon les lignes directrices de traitement de l'asthme pendant la grossesse, les beta2-agonistes inhalés à courte durée d’action (SABA) sont les médicaments de choix pour tous les types d’asthme [intermittent, persistant, léger, modéré et sévère] comme médicaments de secours rapide et dans la gestion des exacerbations aiguës. D’autre part, les beta2-agonistes inhalés à longue durée d’action (LABA) sont utilisés pour les patients atteints d'asthme persistant, modéré à sévère, qui ne sont pas entièrement contrôlés par des corticostéroïdes inhalés seuls. Malgré que plusieurs études aient examinées l’association entre les LABA, les SABA et les malformations congénitales chez les nouveau-nés, les risques réels restent controversés en raison de résultats contradictoires et des difficultés inhérentes à la réalisation d'études épidémiologiques chez les femmes enceintes. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'association entre l'exposition maternelle aux SABA et LABA pendant le premier trimestre de grossesse et le risque de malformations congénitales chez les nouveau-nés de femmes asthmatiques. Une cohorte de grossesses de femmes asthmatiques ayant accouchées entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 2002 a été formée en croisant trois banques de données administratives de la province de Québec (Canada). Les issues principales de cette étude étaient les malformations congénitales majeures de touts types. Comme issues secondaires, nous avons considéré des malformations congénitales spécifiques. L'exposition principale était la prise de SABA et/ou de LABA au cours du premier trimestre de grossesse. L'exposition secondaire étudiée était le nombre moyen de doses de SABA par semaine au cours du premier trimestre. L'association entre les malformations congénitales et la prise de SABA et de LABA a été évaluée en utilisant des modèles d’équations généralisées (GEE) en ajustant pour plusieurs variables confondantes reliées à la grossesse, l’asthme de la mère et la santé de la mère et du foetus. Dans la cohorte formée de 13 117 grossesses de femmes asthmatiques, nous avons identifié 1 242 enfants avec une malformation congénitale (9,5%), dont 762 avaient une malformation majeure (5,8%). Cinquante-cinq pour cent des femmes ont utilisé des SABA et 1,3% ont utilisé des LABA pendant le premier trimestre. Les rapports de cotes ajustées (IC à 95%) pour une malformation congénitale associée à l'utilisation des SABA et des LABA étaient de 1,0 (0,9-1,2) et 1,3 (0,9-2,1), respectivement. Les résultats correspondants étaient de 0,9 (0,8-1,1) et 1,3 (0,8-2,4) pour les malformations majeures. Concernant le nombre moyen de doses de SABA par semaine, les rapports de cotes ajustées (IC à 95%) pour une malformation congénitale était de 1.1 (1.0-1.3), 1.1 (0.9-1.3), et 0.9 (0.7-1.1) pour les doses >0-3, >3-10, and >10 respectivement. Les résultats correspondants étaient de 1.0 (0.8-1.2), 0.8 (0.7-1.1), et 0.7 (0.5-1.0) pour les malformations majeures. D'autre part, des rapports de cotes (IC à 95%) statistiquement significatifs ont été observés pour les malformations cardiaques (2.4 (1.1-5.1)), les malformations d'organes génitaux (6.8 (2.6-18.1)), et d'autres malformations congénitales (3.4 (1.4 à 8.5)), en association avec les LABA pris pendant le premier trimestre. Notre étude procure des données rassurantes pour l’utilisation des SABA pendant la grossesse, ce qui est en accord avec les lignes directrices de traitement de l’asthme. Toutefois, d'autres études sont nécessaires avant de pouvoir se prononcer sur l’innocuité des LABA pendant la grossesse.

Use of anti-infective drugs during pregnancy : prevalence, predictors of use and the risk of preterm birth and small-for-gestational-age newborns

Résumé: Les anti-infectieux sont parmi les médicaments les plus utilisés pendant la grossesse. Les indications pour l’utilisation de ces médicaments, telles que les infections bactériennes, figurent parmi les facteurs de risque les plus importants pour la prématurité et les enfants nés petits pour l'âge gestationnel («Small-for-gestational-age », SGA). Ces complications de la grossesse peuvent avoir des incidences sur la santé du nouveau né et sur son développement futur. Compte tenu des impacts sur la santé de la mère et de l’enfant, la prise en charge et le traitement efficace de ces infections sont impératifs. Cependant, l'utilisation des anti-infectieux, pour éviter des issues de grossesse défavorables, fait l’objet d’une controverse dans la littérature. Cette controverse est en partie liée à la qualité méthodologique discutable des études disponibles sur le sujet. Les quatre études présentées dans cette thèse ont donc pour objectif d’investiguer l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse ainsi que d’évaluer le risque de prématurité et de SGA après utilisation de ces médicaments en période gestationnelle. Une révision systématique de la littérature sur l’utilisation du métronidazole durant la grossesse est également présentée. Nous avons utilisé, comme source de données le Registre des Grossesses du Québec, une cohorte longitudinale conçue à partir du jumelage de trois bases de données administratives de la province du Québec (RAMQ, Med-Echo et ISQ). Le registre fournit des informations sur les prescriptions, les services pharmaceutiques et médicaux, ainsi que des donnés sur les soins d’hospitalisation de courte durée et démographiques. Les deux premières études présentées dans cette thèse ont eu pour objectif d’évaluer la prévalence, les tendances, les indications et les prédicteurs de l’utilisation des anti-infectieux dans une cohorte, extraite du registre, de 97 680 femmes enceintes. A l’aide d’un devis cas-témoins, les 2 dernières études ont mesuré l’association entre l’utilisation d’anti-infectieux durant les 2 derniers trimestres de grossesse et le risque de prématurité et de SGA, respectivement. Un cas de prématurité a été défini comme un accouchement survenu avant 37 semaines de gestation. Un cas de SGA a été défini comme l’accouchement d’un enfant dont le poids à la naissance se situe sous le 10ème percentile du poids normalisé à la naissance (compte tenu de l’âge gestationnel et du sexe du bébé). Les données ont été recueillies pour les agents systémiques oraux, ainsi que pour les classes et les agents individuels. Nos résultats ont montré que la prévalence de l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse était comparable à celle d’autres études déjà publiées (25%). Nous avons observé une augmentation de l’utilisation des agents plus anciens et ayant des profils d’innocuité connus. Les prédicteurs de l’usage en début de grossesse identifiés sont : avoir eu plus de deux différentes prescriptions (OR ajusté = 3,83, IC 95% : 3,3-4,3), avoir eu un diagnostic d’infection urinaire (OR= 1,50, IC 95% : 1,3-1,8) et un diagnostic d’infection respiratoire (OR= 1,40, IC 95% : 1,2-1,6). L’utilisation des macrolides a été associée à une diminution du risque de prématurité (OR =0,65, IC 95% : 0,50-0,85). En revanche, les femmes ayant été exposées au métronidazole ont vu leur risque augmenté de 80% (OR=1,81, IC 95% : 1,30-2,54). L’utilisation d’azithromycine a été associée à une diminution importante du risque chez les femmes ayant un diagnostic de rupture prématurée des membranes (OR=0,31, IC 95% : 0,10-0,93). Cependant, l'utilisation de sulfaméthoxazole-triméthoprime (SXT) a été significativement associée à une augmentation du risque de SGA (OR= 1,61, IC 95% : 1,16-2,23), tandis que celle des anti-infectieux urinaires a été associée à une diminution du risque (OR= 0,80, 95%CI : 0.65-0.97). Les conclusions de nos travaux suggèrent que l’utilisation des macrolides et des pénicillines diminuent le risque de prématurité et de SGA. Nous devons considérer l'utilisation de différents choix thérapeutiques tels que l’azithromycine, lors de la prise en charge des infections pouvant induire la prématurité et le SGA.

The influence of environmental contaminants on time to pregnancy

Cette thèse porte sur l’évaluation de l’impact de certains composés environnementaux sur la fécondité féminine, tel que mesuré par le délai de conception (« time to pregnancy » en anglais, ou TTP). Cette recherche a été réalisée dans le cadre de l’Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l’environnement (MIREC), une cohorte de grossesse de 2001 femmes recrutées durant le premier trimestre dans dix villes canadiennes de 2008 à 2011. Les données des questionnaires et les échantillons biologiques ont servi à évaluer l’effet de deux groupes de composés : les persistants [composés perfluorés – perfluorooctanesulfonate (PFOS), perfluorooctanoate (PFOA) et perfluorohexane sulfonate (PFHxS)] et les non persistants (bisphénol A, triclosan et phtalates). Cette thèse comprend également une analyse du potentiel du ratio index-annulaire (2D:4D) comme mesure de sensibilité endocrinienne. À ce jour, des mesures anthropométriques ont été collectées sur environ 800 mères-enfants dans le cadre de l’Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l’environnement : biomonitoring et neurodéveloppement à la petite enfance (MIREC CD Plus), un suivi de la cohorte MIREC portant sur la croissance et le développement des enfants jusqu’à 5 ans. Sur l’ensemble, les résultats de cette thèse permettent d’étoffer les preuves concernant les effets adverses potentiels de plusieurs contaminants environnementaux sur la fécondité féminine, telle que mesurée par le TTP. Dans le premier article, nous avons montré une association entre les PFOA et les PFHxS et une baisse de fécondité, ce que d’autres recherches avaient déjà révélé. Dans le deuxième article, nous avons évalué l’effet du triclosan sur le TTP, ce qui n’avait jamais été examiné, pour montrer un délai plus élevé chez les femmes du quartile supérieur d’exposition. De plus, nos résultats sont en accord avec ceux de la seule étude ayant évalué l’effet du Bisphénol A sur la fécondité féminine, qui n’avait pas détecté d’effet. Finalement, nos données semblent indiquer une association entre l’exposition des femmes aux phtalates et un TTP plus court, mais ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs. En ce qui a trait au potentiel du ratio index-annuaire (2D:4D) pour mesurer la sensibilité endocrinienne chez les femmes, nos données ne permettent pas d’établir une association entre ce ratio et le TTP. Pour ce qui est des enfants, nous n’avons pas trouvé d’effet adverse entre le tabagisme de la mère durant la grossesse et leur ratio 2D:4D. Par conséquent, nos données ne semblent pas justifier l’utilisation du ratio 2D:4D pour mesurer la sensibilité endocrinienne en lien avec le potentiel reproducteur (basé sur le TTP) ou l’exposition des enfants au tabac durant le premier trimestre de grossesse.